迪哲医药成立于 2017 年，是一家处于临床开发阶段的全球创新型生物医药企业， 专注于恶性肿瘤和免疫性疾病领域。公司拥有出色的转化科学研究能力并成功打 造多个技术平台，包括肿瘤中枢神经系统转移研究平台、肿瘤免疫与放疗联合治 疗研究平台、生物标志物的发现验证和临床应用技术、模型引导的药物早期临床 研究技术等。公司致力于新靶点的挖掘与作用机理验证，借助自有研发体系，以 推出全球首创药物和具有突破性治疗方法为目标，填补未被满足的患者需求。目 前公司共有 5 款处于临床阶段的药品候选物，其中有 2 款药物处于全球注册临床 阶段，1 款药物已处于申报上市阶段。

创始人产业背景深厚，核心团队来自阿斯利康原创新中心。公司前身为阿斯利康 亚洲研发中心。公司创始人张小林为哈佛大学医学院癌症中心分子遗传学博士后 学历，北京大学分子医学研究所客座教授，曾先后担任美国波士顿大学生物分子 基因工程中心研究员、阿斯利康波士顿研发中心资深科学家和研发总监、阿斯利 康投资（中国）有限公司中国创新中心全球副总裁等职位，拥有超过 20 年的新药 研发管理经验。首席医学官杨振帆为香港大学临床医学博士，曾任阿斯利康创新 中心项目总监及医学总监。公司核心研发团队成员来自原阿斯利康亚洲研发中心， 拥有丰富的研发、注册、质量管理、商业化经验。财务总监兼董秘吕洪斌曾任中 金公司、华泰联合证券医疗大健康相关部门负责人，相关经验丰富。 公司股权分布较为分散，结构较为稳定。截至 2023 年 3 月 31 日，先进制造、 AstraZeneca AB 为公司并列第一大股东，分别持股 26.69%。ZYTZ 及其一致行动 人无锡迪喆合计持股 15.34%；LAV Dizal、苏州礼康、苏州礼瑞为关联关系，合计 持股 8.77%。迪哲上海、迪哲北京、迪哲无锡为公司的直接或间接全资附属公司。

核心产品尚未上市，商业化磨砺以须。公司核心产品均处于在研状态，尚未形成 销售收入。2018-2021 年公司分别实现营业收入 3,942/4,102/2,776/1,028 万元，均 来自于对外提供技术支持服务。公司结合核心产品的注册时间表，已建立了一支 200 人的商业化团队，包含市场营销、临床推广、产品准入、医学事务、商务渠道 等，核心成员兼具跨国和本土生物医药公司商业化经验，覆盖肺癌、血液瘤等多 个肿瘤领域，有望为后续上市销售提供有力支撑。 研发投入持续加码，助力在研项目加速推进。公司注重创新研发，自成立以来研 发费用持续加大，从 2018 年的 2.10 亿元提升至 2022 年的 6.65 亿元，年复合增长 率为 33.34%。相较于 2021 年，2022 年研发费用增加主要由于：1）推出新产品进 入临床前研究及临床试验；2）部分产品进入注册临床阶段研发投入上升。

【资料图】

凭借对肿瘤基础科学和临床科学的深刻理解，公司通过独特的转化科学平台为新 药研发立项提供关键支持，并提升新药研发成功率。在此基础上，公司形成了肿 瘤中枢神经系统转移研究平台、生物标志物的发现验证和临床应用技术、模型引 导的药物早期临床研究等六大核心技术平台，能够有针对性地开发首创性或具有 突破性治疗优势的创新药，树立技术壁垒。

得益于行业内较为领先的转化科学研究能力和技术平台，公司研发管线中有 5 款 产品处于国际多中心临床阶段，其均为公司转化科学研究的典型应用成果，分别 为舒沃替尼、戈利昔替尼、DZD8586、DZD2269、DZD1516。舒沃替尼处于 NDA 阶段，首选适应症为治疗 EGFR Exon20ins NSCLC，是迄今为止肺癌领域首个且 唯一获中美双“突破性疗法认定”的国创新药。截至 2022 年 10 月 17 日，最新临床 实验数据显示，舒沃替尼 cORR 为 60.8%，针对基线伴稳定、无症状脑转移的 EGFR Exon20ins 突变患者 cORR 达 48.4%，具备 best-in-class 潜质。戈利昔替尼是新一 代特异性 JAK1 抑制剂，高出其它 JAK 家族成员 200-400 倍选择性，为 T 细胞淋 巴瘤领域全球首个且唯一处于全球注册临床阶段的特异性 JAK1 抑制剂，并于 2022 年 2 月获 FDA“快速通道认定”用于治疗复发难治性外周 T 细胞淋巴瘤。 DZD8586 是一款具备穿透血脑屏障能力的高选择性靶向小分子抑制剂，用于治疗 肿瘤与其它重要疾病。已完成在美国开展的健康受试者临床试验，在中国开展的 针对复发难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验正在开展中，展现了良好的有 效性、安全性与渗透血脑屏障的能力。

在研产品或将陆续申报上市，产能扩张提上日程。公司开展“国际标准创新药产 业化项目”，拟于无锡新吴区新建现代化的生产中心以及研发实验室，购置先进研 发、生产设备，以期 1）扩大产能，打造集临床前研发、临床开发、商业化生产于 一体的全产业链形态；2）进一步提升公司研发能力和综合竞争力。预计建设完成 后第 6 年达到满产状态，有望大幅提升公司新药研发及大规模生产能力，并为公 司后续产品的商业化奠定良好基础。

舒沃替尼是迪哲医药自主研发的特异性表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂 （EGFR-TKI），分子设计针对治疗 EGFR Exon20ins NSCLC，是迄今为止肺癌领 域首个且唯一获中美双“突破性疗法认定”的国产创新药，其上市申请于 2023 年 1 月被 CDE 纳入优先审评审批。

2.1 EGFR Exon20ins 为 NSCLC 最常见非敏感突变，需求旺盛

我国肺癌高发，五年生存率低。肺癌是世界范围内发病率和死亡率排名前列的恶 性肿瘤，具有早期检测难、化疗不敏感、预后差等特点。我国肺癌患者在初次诊 断中就已经达到晚期（Ⅲ/Ⅳ期）的比例较高，五年生存率仅 19.7%。非小细胞肺 癌（NSCLC）发病数量占肺癌总数约 85%，是其最常见类型。随着人口老龄化、 吸烟等因素持续恶化，NSCLC 新发患者或将继续扩大。根据弗若斯特沙利文，2015 年到 2019 年，中国 EGFR Exon20ins NSCLC 新发患者从 2.7 万上升到 3.0 万，并 预计将在 2030 年增至 4.2 万，年复合增长率达 3.1%。

EGFR 是肿瘤治疗领域重要靶点，Exon20ins 是其最常见的非敏感突变。表皮生 长因子受体（EGFR）是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，为HER/ErbB 家族的四个成员之一，EGFR 及其配体是细胞信号传导系统的一部分。 EGFR 基因拷贝数增加或者过度表达，均能促进正常细胞的转化和恶性肿瘤的转 移。EGFR 的信号传导网络在肿瘤的形成和发展过程中占了重要的地位，在多种 恶性肿瘤中存在异常表达，因此可以选择性对其抑制，达到抑制肿瘤进展的目的。 EGFR 突变是 NSCLC 形成的最主要驱动基因突变。EGFR 突变在我国 NSCLC 人 群中占 41%，显著高于欧美的 10-15%。在携带 EGFR 基因突变的 NSCLC 患者中， 19 外显子的缺失突变（19del）与 21 外显子的点突变（L858R）共占 EGFR 基因 突变中的 80-90%，被认为是 EGFR 的经典突变；20 外显子插入突变（Exon20ins） 约占其 4-12%，患者仅次于 19del 与 L858R，是 EGFR 突变中最常见的非敏感突 变，对传统的 EGFR 抑制剂不敏感。

2.2 获批疗法对 EGFR Exon20ins NSCLC 效果有限，供给不足

现有 EGFR-TKI 类药物对 19del 和 L858R 开发较多，但 Exon20ins 仍为蓝海领 域。EGFR-TKI 类药物通过与酪氨酸激酶（TK）ATP 结合位点竞争性结合，抑制 EGFR 自身磷酸化而阻滞传导，从而达到抑制肿瘤细胞增殖、实现靶向治疗的目 的。目前已批准上市的有第一、二、三代 EGFR-TKI。第一代以吉非替尼为代表， 以喹唑啉作为母环，通过形成氢键与 EGFR ATP 结合口袋进行可逆性结合，但当 出现 EGFR T790M 突变时，由于受到空间位阻和 ATP 亲和力增加的影响，会导致 一代 EGFR-TKI 耐药。第二代以阿法替尼为代表，通过引入迈克尔加成受体丙烯 酰胺，与 EGFR 激酶域半胱氨酸残基形成不可逆共价结合，但由于剂量限制性毒 性，仍会出现继发性 EGFR T790M 突变导致的耐药。第三代以奥希替尼为代表， 通过嘧啶母环与 EGFR ATP 结合口袋铰链区 Met793 形成氢键，并通过丙烯酰胺 与 EGFR Cys797 形成共价键，对 EGFR T790M 突变显示出较高的抑制活性和较 高的选择性。然而，现有 EGFR-TKI 大多针对 19del 与 L858R，对 Exon20ins 没有 显著效果。

对于 EGFR Exon20ins NSCLC，目前治疗方案较为有限。已批准的用于非小细胞 肺癌的第一、二和三代 EGFR-TKI 对 Exon20ins 疗效有限。临床标准治疗通常为 含铂双药化疗，一线治疗的 ORR、mPFS、mOS 仅为 19%、6 个月和 24 个月；二 至四线化疗的 ORR 与 mPFS 仅约 17.6%和 4 个月。EGFR Exon20ins NSCLC 患者 的一线治疗，国内外指南推荐参照无驱动基因突变 NSCLC 的治疗方案，在含铂 双药化疗失败后，推荐 Amivantamab（埃万妥单抗）或 Mobocertinib（莫博赛替 尼），目前仅有莫博赛替尼于 2023 年 1 月在国内获批上市，ORR 为 28%，对脑转 移的 ORR 不足 20%。

2.3 上市在即，有效性及安全性表现亮眼，具备同类最优潜力

舒沃替尼中国区注册临床试验已达到主要终点，新药上市申请已于 2023 年 1 月获 得中国国家药品监督管理局受理并纳入优先审评审批程序，我们预计国内最快 2023 年 Q3 获批用于二线治疗 EGFR Exon20ins NSCLC。二线 EGFR Exon20ins NSCLC 的全球多中心临床推进顺利，2023 年或可完成全部入组，向 FDA 滚动提 交，预计最快 2024 年下半年于美国获批。 舒沃替尼二线治疗 EGFR Exon20ins NSCLC 疗效优异，具备同类最优潜力。根 据在推荐的Ⅱ期关键研究剂量下的临床数据显示，舒沃替尼针对 EGFR Exon20ins NSCLC 疗效显著。试验共入组 30 种不同的 exon20ins 亚型的患者，中位年龄为 58 岁，95.9%（93/97）为腺癌，95.9%（93/97）在研究开始时患有转移性疾病， 32%（31/97）有基线脑转移，既往治疗中位数为 2 线，ORR、DCR 分别高达 61%、 88%；在基线脑转移的患者中，ORR 为 48.5%（15/31)，非头对头应答率优于莫博 赛替尼以及埃万妥单抗的治疗方案。

靶点+代谢共筑临床高安全窗。舒沃替尼能对体内野生型 EGFR 抑制作用较弱的 情况下特异性抑制肿瘤细胞异常 EGFR Exon20ins，从而在降低毒副作用的同时达 到抑制肿瘤细胞的目的。舒沃替尼对 EGFR Exon20ins 抑制较强，且对体内正常野 生型的 EGFR 有 3-50 倍的选择性，优于同类小分子竞品莫博赛替尼（TAK-788）、 Poziotinib。舒沃替尼在体内半衰期较为合理，为 50 小时，适合每日一次给药；且 PK 曲线更平缓，体内药物浓度的峰值与谷底差距小，这避免了药物峰值浓度过高 导致不良事件发生。

高选择性的靶点、优化的代谢途径、合理的半衰期共同作用，带来了舒沃替尼良 好的安全性。归功于舒沃替尼对野生型 EGFR 更优的选择性，因此带来临床表现 上较其他 EGFR 20 号外显子突变抑制剂竞品（如莫博赛替尼）更佳的安全性。舒 沃替尼在人体给药 50-400mg/日剂量范围内具有良好的耐受性，大多数治疗期间 患者出现的不良事件多为 1 级或 2 级，可通过安全性管理进行恢复。

管线内其余单药方案的临床数据亮眼，均具有best-in-class潜力。根据2023 ASCO， 舒沃替尼一线治疗 EGFR Exon20ins NSCLC 的 ORR 高达 77.8%。此外，在对 TKI 耐药的 EGFR 敏感突变型晚期 NSCLC 中，舒沃替尼也显现出较好疗效：患者中 34.4%（11/32）有三个以上转移部位，43.8% （14/32）有基线脑转移，中位线数 为 5 线。结果显示中位缓解持续时间和无进展生存期分别为 4.0 个月和 5.9 个月， 无论 T790M 突变状态如何，均观察到抗肿瘤活性。

2.4 舒沃替尼+戈利昔替尼强强联合有望克服 EGFR-TKI 耐药

EGFR-TKI 耐药后的治疗需求仍未被满足。含铂双药化疗对改善晚期 NSCLC 患 者的生存期方面作用十分有限，EGFR-TKI 凭借靶向 EGFR 突变，一经问世在晚 期 NSCLC 治疗方面取得突破性进展，尤其针对 EGFR 敏感性突变，其代表药物 为吉非替尼与厄洛替尼。然而，大部分患者经历一段时间治疗后会对 EGFR-TKI 产生耐药，无进展生存期仅为 9-12 个月，总生存期不到 20 个月。因此，解决 EGFRTKI 耐药难题将较大缓解未被满足的临床需求。

公布在期刊 Sci. Signal 上的一项研究发现，JAK 抑制剂恢复了 EGFR-TKI 耐药 细胞对 EGFR-TKI 的敏感性。对 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 细胞中 JAK/STAT3 信号通路异常增加，而 JAK 抑制剂使 EGFR 与其负调节因子、细胞因子信号转导 抑制因子 5（SOCS5）解偶联，从而增加 EGFR 丰度并恢复肿瘤细胞对 EGFR 的 信号传导。此外，JAK 抑制剂使突变型和野生型 EGFR 亚基异二聚化，促进了对 EGFR-TKI 的敏感性。

JAK 抑制剂/EGFR-TKI 联合治疗或优于单一疗法，并可一定程度上克服 EGFRTKI 耐药的问题。相较于单独使用 JAK 抑制剂治疗 EGFR-TKI 耐药，JAK 抑制 剂与 EGFR-TKI 联用对耐药细胞系的生长抑制作用更为显著。JAK 抑制剂作为单 药即对耐药细胞系的生长具有抑制作用；相比之下，EGFR-TKI 单药并不能抑制 耐药细胞系的增殖，并部分抑制半耐药细胞系的增殖。然而，通过添加 JAK 抑制 剂，能使耐药细胞系与半耐药细胞系对 EGFR-TKI 重新敏感。与单独使用 JAK 抑 制剂或 EGFR-TKI 相比，JAK 和 EGFR 的双重阻断可最大抑制肿瘤生长。

2023 年 1 月，舒沃替尼联合戈利昔替尼用于标准治疗失败、携带 EGFR 突变的 NSCLC 的Ⅱ期临床试验申请获国家药监局批准，目标入组 90 人，第一例受试者已 于 2023 年 6 月完成入组。

戈利昔替尼是全新特异性 JAK1 酪氨酸酶抑制剂，公司于 2017 年由阿斯利康受让 获得其全球发明专利，为 T 细胞淋巴瘤领域全球首个且唯一处于全球注册临床阶 段 JAK1 特异性抑制剂，并于 2022 年 2 月获 FDA“快速通道认定”用于治疗复发难 治性外周 T 细胞淋巴瘤。

3.1 高选择性克服第一代 JAK 抑制剂安全性问题，T 细胞淋巴瘤领域 先发布局

提升选择性、安全性是 JAK 抑制剂发展长期趋势。JAK/STAT 信号通路广泛参与 细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节等过程，JAK/STAT 信号通路的激活促进各种疾 病的发生发展，包括实体瘤、淋巴瘤、白血病、炎症性疾病等。JAK 抑制剂可选 择性抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 信号通路，从而成为炎症、肿瘤、免疫等领 域的热门靶点。第一代 JAK 抑制剂选择性较低，除了与 JAK1 结合外，还有可能 错误抑制 JAK2、JAK3 等同源靶点，从而导致严重贫血等多种毒副作用，相关药 物被 FDA 给予黑框警告。与第一代相比，新一代 JAK 抑制剂可以选择性抑制 JAK 家族成员，达到在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它通路正常运转 的目的，避免错误抑制带来的毒副作用。因此我们认为，提升选择性、安全性是 JAK 抑制剂长期趋势，而第二代 JAK 抑制剂能在保持药物对特定疾病疗效的同时 降低不良反应，代表了未来的发展方向。 现有 JAK 抑制剂主要参与自免赛道，T 细胞淋巴瘤先发优势明显。目前全球已批 准上市 11 款 JAK 药物，其中 5 款已在我国获批上市。除诺华 Ruxolitinib、新基 Fedratinib 和 CTI 的 Pacritinib 外，大部分产品均用于自身免疫性疾病，且其肿瘤 相关适应症也仅为骨髓纤维化、真红细胞增多症等，尚未有产品获批布局 T 细胞 淋巴瘤领域。作为 T 细胞淋巴瘤领域全球首个且唯一处于全球注册临床阶段 JAK1 特异性抑制剂，戈利昔替尼具备较大先发优势。

3.2 外周 T 细胞淋巴瘤形势严峻，新疗法亟待开发

我国 PTCL 发病率远超欧美，存在未满足刚性治疗需求。外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL） 是一种异质性、通常为侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在全球占所有 NHL 病 例的 7%。我国 PTCL 的发病率显著高于欧美国家，约占 NHL 的 25%。根据弗若 斯特沙利文，2019 年中国 PTCL 新发病例约 2.26 万，预计 2030 年将增至 2.90 万。

PTCL 预后极差、极易复发，复发难治性新疗法亟待开发。PTCL 异质性较强，绝 大多数病理亚型的侵袭性较强，预后极差，大部分 PTCL 初诊患者会采用以 CHOP 化疗方案为基础的综合治疗。然而，PTCL 患者初治缓解后存在着极高的复发风 险，复发患者的 3 年总体生存率仅为 21%-28%。目前已批准用于治疗 r/r PTCL 的 药物多为 HDAC 抑制剂如贝林司他和西达本胺，此外还有叶酸拮抗剂普拉曲沙， 以及仅用于 CD30 阳性 PTCL 的维布妥昔单抗；而国内贝林司他仍未上市，仅有 4 种已获批药物，分别为西达本胺、叶酸拮抗剂普拉曲沙、维布妥昔单抗及米托蒽 醌脂质体，目前临床缺乏对于复发难治性 PTCL 的有效治疗手段。

根据 2023 CSCO 淋巴瘤诊疗指南，对于复发难治性 PTCL，推荐患者参加临床试 验，其他的单药方案的选择有西达本胺、维布妥昔单抗（仅用于 CD30 阳性 PTCL）、 克唑替尼等。对于多药化疗方案，可选择 DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）、 ESHAP（依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）、GDP（吉西他滨+顺铂+地塞米松） 等，但对于不符合移植条件的患者，考虑到患者身体条件，强烈化疗方案的选择 将进一步受到限制。

3.3 差异化优势进军 r/r PTCL，有效性及安全性显著

与目前 JAK 抑制剂与临床用于治疗复发难治性 PTCL 而言，戈利昔替尼存在以下 差异化优势： 全新靶点：JAK1 是 JAK 家族成员中唯一能与其他家族成员都进行配对的亚 型，具有最广泛的细胞因子通路，与肿瘤、炎症、自免等多种疾病密切相关。精准靶向：戈利昔替尼对 JAK1 靶点具有高度选择性，而对 JAK 家族其他蛋 白的抑制能力较弱，因此潜在的安全效果较好，避免多靶点抑制造成较大的 副作用。 JAK1/STAT 通路抑制：JAK1 和 STAT3/5 在 T 细胞淋巴瘤（PTCL 或 CTCL） 的发生和发展中有主导作用，因此抑制异常激活的 JAK1/STAT 通路可以作为 治疗这类肿瘤的潜在有效治疗手段。

药代半衰期合理，临床合并用药风险小。Ruxolitinib、Itacitinib、Momelotinib 半衰 期较短，分别为 2.6/2.2/3.7 小时；Fedratinib 半衰期较长，为 114 小时。而戈利昔 替尼半衰期在 45-50 小时左右，适合每日一次给药，有助于提高患者的用药依从 性。从个体差异性看，患者稳态下个体差异（CV）为 28-31%，个体间差异小，有 利于更好预测药物剂量，达到安全、疗效的平衡。已有的临床前数据显示存在多 种代谢、排泄通路参与戈利昔替尼的清除，且对其他酶和药物转运体的抑制作用 小，合并用药更安全。

新一代 JAK1 抑制剂，靶点选择性优于同类。戈利昔替尼能够强效且高选择性抑 制 JAK1 酪氨酸激酶，相较于 JAK2 的选择性大于 200 倍；较 JAK3 和 TYK2 大 于 400 倍，即抑制 JAK 家族其他酪氨酸激酶成员所需半数抑制浓度（IC50）是抑 制 JAK1 所需 IC50 的 200-400 倍以上。由于错误抑制 JAK2 容易产生贫血等较大 毒副作用，而目前 Ruxolitinib、Fedratinib、Itacitinib、Momelotinib 的 JAK1 相较 于 JAK2 的选择性仅分别为 0.8、0.03、22、1.6 倍，戈利昔替尼选择性显著优于全 球已获批肿瘤适应症的其他 JAK 抑制剂。体外实验证明，Ruxolitinib 对红细胞的 抑制作用是戈利昔替尼的 9 倍左右。戈利昔替尼的高选择性使其更难错误抑制 JAK 家族其他成员，从而在临床中具有更好的安全性与耐受性。

出色数据亮相 2023 ASCO，临床有效性与安全性显著。近日，公司于 2023 年 ASCO 会议公布戈利昔替尼治疗复发难治性外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）的临床数据。 截至 2022 年 11 月 30 日，有 104 名 r/r PTCL 患者入组并接受戈利昔替尼给药， 并涵盖 NOS（46.2%）、AITL（15.4%）和 ALCL（9.6%）等多种亚型，其中 48.1% 的患者还接受过 HDAC 抑制剂治疗。总集 ORR、CR 分别高达 43.8%、25.0%；在 HDAC 抑制剂治疗后复发的患者中，54.8%实现了肿瘤缓解。安全性方面，导致剂 量中断、减少和终止治疗的 TRAE 分别为 37.5%、5.8%和 7.7%，大多数可恢复或通过剂量调整临床可控。此外，截至 2023 年 2 月 16 日的国际多中心注册临床数 据显示戈利昔替尼在Ⅱ期推荐剂量（150mg）水平的客观缓解率达到 44.3%，且在 既往接受过 HDAC 抑制剂的患者中亦显示疗效。

目前戈利昔替尼的一项针对在复发难治性皮肤 T 细胞淋巴瘤Ⅱ期、多中心、单臂 研究正在开展中，旨在评估其安全性、耐受性、药代动力学特征及抗肿瘤疗效。 目标入组 25 人，截至目前已入组 14 人。

3.4 多适应症蓄势待发，炎症、自免等领域长坡厚雪

持续发力拓宽适应症范围。除 T 细胞淋巴瘤，戈利昔替尼还进军非小细胞肺癌、 炎症性肠病、干眼症等多个领域，未来增长空间广阔。 非小细胞肺癌：2023 年 1 月，舒沃替尼联合戈利昔替尼用于标准治疗失败、 携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期临床 试验申请获国家药监局批准。炎症性肠病：STAT 蛋白能通过细胞因子和 JAK 途径在炎症性肠病的发病机 制中发挥重要作用，戈利昔替尼能够有效抑制细胞因子诱导的 pSTAT1 与 pSTAT3 的上调。 干眼症：干眼症发病原因其一为自身免疫性疾病导致，戈利昔替尼可调节免 疫反应，且药代数据显示其具有良好的用药安全性。 特应性皮炎：戈利昔替尼皮肤制剂作为小分子皮肤制剂，涂抹后主要分布在 表皮和真皮中，难以透过皮肤屏障进入体循环，系统性毒副作用低；JAK 靶 点也在非特异性皮炎中得到临床验证。

DZD8586 是一种由迪哲医药自主研发的可穿透血脑屏障的高选择性靶向小分子 抑制剂，可同时作用于 BTK 依赖性和非依赖性 BCR 信号通路，从而有效抑制 BNHL 细胞的生长。临床前数据展现了其具备良好的靶点抑制活性与安全窗。 B-NHL 异质性高且易耐药，临床缺乏有效治疗方案。非霍奇金淋巴瘤为 B 细胞 或 T 细胞发生的一组常见的、高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，约占所有淋巴瘤 的 90%。B 细胞非霍奇金淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤病例的 85%，可以分为侵袭 性 NHL 及惰性 NHL，包含弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤 （MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等。非霍奇金淋巴 瘤的五年生存率约为 69-72%，治疗持续期较长。约 50%的非霍奇金淋巴瘤患者最 终会因耐药性发展为复发或难治性非霍奇金淋巴瘤，有效治疗方案较少。截至 2023 年 3 月 31 日，中国共有 6 款 B-NHL 抑制剂获批上市。

DZD2269 是公司自主研发的一种高选择性腺苷 A2a 受体拮抗剂，其能以剂量依赖 的方式有效阻断腺苷/A2aR 介导的通路激活，并具备良好的安全性及耐受性。 腺苷为抑制机体免疫反应重要信号分子，肿瘤微环境下浓度激增导致免疫耐受。 细胞外腺苷是体内天然存在的免疫抑制物，在正常组织或血液中浓度较低，当机 体组织存在炎症、缺血、缺氧、创伤等情况，胞外腺苷浓度升高，从而抑制免疫 反应，避免机体组织收到过度炎症伤害。肿瘤患者体内长期存在缺氧、慢性炎症 的微环境，诱导 CD39 和 CD73 的 mRNA 转录水平升高，使得腺苷在胞外大量蓄 积，在肿瘤微环境中可能会高出 1000 倍以上，从而导致出现免疫耐受，促进肿瘤 增殖转移。腺苷信号通路有望成为肿瘤治疗的重要靶点。

解决肿瘤微环境高浓度腺苷下 A2aR 拮抗剂失效难题，创新机制前景广阔。全球 范围内尚无 A2aR 拮抗剂产品获批。截至 2023 年 4 月，中国在研 A2aR 拮抗剂共 4 款，均处于临床Ⅰ期；全球范围内有 10 款在研对抗肿瘤的 A2aR 拮抗剂，其中有 4 款处于临床Ⅱ期阶段。制约其发展的一大原因可能在于目前在研 A2aR 拮抗剂仅 在低腺苷浓度起效，在高浓度腺苷的肿瘤微环境下下失效。DZD2269 解决了这一 问题，可以有效抑制高浓度腺苷引起的免疫抑制作用。体外试验得到 DZD2269 在 5μM NECA 条件下对 p-CREB 的 IC50 为 0.54，而 AB928、CPI-444、AZD4635 分别为 80、10000、2600，活性显著较优，可有效抑制高浓度腺苷引起的免疫抑制作 用。即便在 10μM NECA 下，DZD2269 的 IC50 仍能达到 28nM，这在临床完全可 以实现。其首个适应症为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。此外，在食管 癌、头颈癌、胃癌、肺癌等以放疗为主要治疗手段的肿瘤领域，电离辐射有望将 细胞外腺苷迅速增加到高水平。凭借腺苷/A2aR 的创新作用机制与放疗的协同效 应，DZD2269 具有较大应用潜力，未来前景广阔。

低药物浓度即可对 pCREB 产生显著抑制作用，且高药物浓度下未观测到不良反 应。在健康受试者中开展的 I 期临床试验显示，DZD2269 能够以剂量依赖的方式 有效阻断腺苷/A2aR 介导的通路激活，对靶点的抑制程度和抑制时间与抗肿瘤效 果之间呈正相关关系。当 DZD2269 在血浆浓度约 180nM 时，pCREB 的抑制即达 到约 90%。同时，兼备良好的安全性及耐受性，在 160mg 剂量（血浆中最大药物 浓度约 4000nM）下未观测到任何药物相关的副作用。

DZD1516 主要针对晚期 HER2 阳性乳腺癌，是公司基于转化科学相关核心技术平 台自主研发的口服、可逆、且完全能够穿透血脑屏障的高选择性 HER2 小分子酪 氨酸酶抑制剂。 HER2 过表达增加肿瘤细胞侵袭力，为肿瘤治疗重要靶点。HER2 属于Ⅰ型跨膜酪 氨酸激酶受体家族的成员，可通过配体与受体结合与其家族成员发生异二聚化， 从而激活 MAPK、PI3K 等信号通路，促进细胞增殖，防止细胞凋亡。HER2 的过 表达常与肿瘤发生有关，当其过度表达时，会增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤 血管新生和淋巴管新生。同时，HER2 高表达影响黏附分子如上皮细胞钙黏蛋白 (E-cadherin)等合成，故更易出现脑转移。因此，抑制其过表达将有效诱导肿瘤细 胞凋亡，成为肿瘤靶向药物的重要靶点。

HER2 阳性乳腺癌高发，现有疗法对脑转移乏力。2020 年乳腺癌已跃升为全球第 一大恶性肿瘤，HER2 阳性患者大约占总体乳腺癌患者的 26%，且阳性患者浸润 性更强,无病生存期更短,预后更差。中枢神经系统转移（CNS 转移）是乳腺癌最常 见的进展之一，在 HER2 阳性患者中比例高达 50%。但现有针对 HER2 阳性乳腺 癌的核心治疗药物曲妥珠单抗及大部分化疗药物不能通过血脑屏障，伴有 CNS 转 移的患者通常预后较差或现有疗法不能有效预防 CNS 转移。

DZD1516 最新临床研究成果在 2022 SABCS 公布，显示出优异的选择性、透脑 性、安全性与抗肿瘤活性。截至 2022 年 8 月 29 日，23 例来自中国和美国的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者接受 DZD1516 单药治疗，既往抗肿瘤治疗中位线数为 7线，其中 15 例携带中枢神经系统转移。数据显示，DZD1516 在患者体内脑脊液 与血浆中游离药物浓度比值约为2.1，证实能完全穿透血脑屏障。其对野生型EGFR 选择性在 300 倍以上，在 25mg-250mg 每日两次给药剂量范围内表现出良好的安 全性和耐受性，无患者报告抑制野生型 EGFR 产生的相关不良事件。共 21 例患者 完成至少一次给药后肿瘤评估，在颅内、颅外及整体的最佳抗肿瘤疗效均为疾病 稳定。此外，临床前研究显示，HER2 阳性脑转移动物模型观察到 DZD1516 与 DS8201a 联合用药的协同抗肿瘤活性。

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